ترجمه:دکترمهدی حیدری‌صفا/مراقب باشید

در بهار سال ۲۰۰۹، یک ویروس جدید آنفلوانزای‌ ‌‌H1N1) A) ‌با منشا خوکی باعث عفونت در انسان و بیماری تنفسی حاد در مکزیک شد. این ویروس بعد از انتشار اولیه در میان انسان‌ها در ایالات متحده و کانادا، انتشاری جهانی یافت و باعث اولین پاندمی (جهان‌گیری) آنفلوانزا از سال ۱۹۶۸ تاکنون همراه با چرخش بیماری خارج از فصل معمول آنفلوانزا در نیمکره شمالی شد. تا ماه مارس سال ۲۰۱۰ تقریبا همه کشورها مواردی از بیماری را گزارش کرده بودند و بیش از ۱۷۷۰۰ مورد مرگ در موارد تاییدشده توسط آزمایشگاه به سازمان بهداشت جهانی (WHO) گزارش شده بود….

تعداد موارد تاییدشده توسط آزمایشگاه، تاثیر این پاندمی را به شکل قابل توجهی کمتر از حد واقعی تخمین می‌زند. در ایالات متحده تا اواسط فوریه ۲۰۱۰، ویروس H1N1 به طور تخمینی ۵۹ میلیون مورد بیماری، ۲۶۵۰۰۰ مورد بستری و ۱۲۰۰۰ مورد مرگ را سبب شده بود. این مقاله داده‌های بالینی، همه‌گیرشناختی و ویروس‌شناختی مربوط به عفونت‌های ناشی از ویروس H1N1 را بازنگری می‌کند و خلاصه‌ای از موضوعات کلیدی مرتبط را (باتوجه به شروع فصل سرما و احتمال مجدد این بیماری) برای پزشکان سرتاسر دنیا ارایه می‌کند.

مشخصات ویروس

ویروس H1N1 مسبب پاندمی سال ۲۰۰۹، شش ژن خود را از رده ویروس خوکی آمریکای شمالی دارای بازآرایی سه‌گانه و دو ژن خود را (رمزگذاری‌کننده پروتئین‌های ماتریکس و نورآمینیداز) از رده ویروس خوکی اوراسیایی گرفته است. اگرچه ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ از نظر آنتی‌ژنی متمایز از دیگر ویروس‌های آنفلوانزای ‌‌H1N1) A) ‌ خوکی و انسانی است، سوش‌های این ویروس از نظر آنتی‌ژنی همگون هستند و سوش ۲۰۰۹/۷/کالیفرنیا/A که در سرتاسر دنیا به عنوان واکسنی جهت پاندمی آنفلوانزا انتخاب شده است از نظر آنتی‌ژنی تقریبا با همه موارد جداسازی‌شده ویروس که تا به امروز تحت بررسی قرارگرفته‌اند، شباهت دارد. چندین گروه ژنتیکی، از جمله یک رده غالب جدید، شناسایی شده است. ولی هرگونه اهمیت بالینی احتمالی این رده‌های مختلف در هاله‌ای از ابهام قرار دارد. تا به امروز بازآرایی در ویروس آنفلوانزای انسانی رخ نداده است. سطح همانندسازی ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ در ریه در حیوانات آلوده‌شده به شیوه تجربی، بالاتر از ویروس‌های آنفلوانزای A فصلی (H1N1) بوده است، ولی سوش مسوول پاندمی سال ۲۰۰۹ ، عموما فاقد جهش‌هایی است که با افزایش بیماری‌زایی در دیگر ویروس‌های آنفلوانزا همراه هستند (جدول ۱ در ضمیمه تکمیلی).

همه‌گیرشناسی

عفونت، ناخوشی و بار بیماری

اغلب موارد بیماری‌های ایجادشده توسط ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ حاد و خودمحدود بوده‌اند و بیشترین میزان حمله در میان کودکان و جوانان گزارش شده است. به نظر می‌رسد مستثنی شدن نسبی بزرگسالان بالای ۶۰ سال ناشی از مواجهه قبلی افراد این گروه سنی در دوره حیات خود با ویروس‌های آنفلوانزای دارای ارتباط آنتی‌ژنی باشد که باعث ایجاد آنتی‌بادی‌های محافظت‌کننده متقاطع شده است (جدول ۲ در ضمیمه تکمیلی).

میزان‌های ناخوشی ناشی از عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ متغیر بوده است، ولی طی یک نوبت شیوع در نیوزیلند میزان حمله ناخوشی ۵/۷ و میزان حمله عفونت به طور کلی ۱۱ برآورد شده است. بعد از قله موج دوم عفونت در پیتزبورگ، شیوع سرمی آنتی‌بادی‌های مهارکننده هماگلوتینین حاکی از آن بود که حدود ۲۱ از همه افراد و ۴۵ از افراد بین۱۹-۱۰ سال دچار عفونت شده‌اند. میزان کشندگی موردی کلی کمتر از ۵/۰ بوده است و دامنه وسیع برآوردها (۰۰۰۴/۰تا ۴۷/۱ درصد) عدم اطمینان در خصوص شناسایی موارد و تعداد عفونت‌ها را بیان می‌کند. میزان کشندگی موردی برای بیماری علامت‌دار در ایالات متحده ۰۴۸/۰ و در بریتانیا ۰۲۶/۰ برآورد شده است. بر خلاف آنفلوانزای فصلی، اغلب موارد جدی بیماری که توسط این ویروس ایجاد شده‌اند در میان کودکان و بزرگسالان غیرسالمند رخ داده است و تقریبا ۹۰ از مرگ‌ها در افراد زیر سن ۶۵ سال به وقوع پیوسته است.

میزان‌های بستری و مرگ در کشورهای مختلف، تفاوت‌های زیادی را نشان می‌دهد. میزان‌های بستری در کودکان زیر ۵ سال و خصوصا کودکان زیر ۱ سال بیشترین مقدار و در افراد ۶۵ ساله و مسن‌تر کمترین مقدار بوده است. در ایالات متحده، در میان افرادی که به دلیل این پاندمی آنفلوانزا بستری شده بودند، ۴۵-۳۲ زیر سن ۱۸ سال بودند. تقریبا ۳۱-۹ از بیماران بستری شده، در واحد مراقبت‌های ویژه (ICU) بستری شدند که ۴۶-۱۴ از این بیماران جان خود را از دست دادند. به نظر می‌رسد میزان کشندگی موردی کلی در بین بیماران بستری در افراد بالای ۵۰ سال بیشترین مقدار و در کودکان کمترین مقدار بوده است.

انتقال و شیوع‌های ناگهانی

مکانیسم‌های انتقال فردبه‌فرد ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ ظاهرا شبیه به آنفلوانزای فصلی است ولی نقش نسبی آئروسل‌های ریز، قطرک‌های درشت و ذرات معلق(۱) قطعی نیست. میزان‌ شیوع‌های ناگهانی ثانویه بیماری بسته به شرایط و جمعیت مواجهه‌یافته تفاوت می‌کند ولی برآوردها از ۲۸-۴ متفاوت بوده است. انتقال خانگی در میان کودکان در بالاترین حد و در میان بزرگسالان بالای ۵۰ سال در کمترین حد بوده است. در بریتانیا و ایالات متحده میزان‌ شیوع‌های ناگهانی ثانویه در افراد خانوار به ترتیب ۷ و ۱۳ بود و کودکان ۴-۲ برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به عفونت قرار داشتند. بسیاری از حملات شیوع ناگهانی در مدارس، مهد کودک‌ها، اردوگاه‌ها و بیمارستان‌ها رخ داده است. برآوردهای مربوط به رقم تکثیر پایه (میانگین تعداد موارد عفونت ثانویه که توسط یک مورد منفرد عفونت اولیه در یک جمعیت مستعد منتقل شده است) بر اساس شرایط معمولا بین ۷/۱-۳/۱ متغیر بوده است که این موضوع مشابه یا اندکی بیشتر از برآوردهای مربوط به آنفلوانزای فصلی است، ولی می‌تواند در موارد شیوع ناگهانی در مدارس شلوغ به ۶/۳-۰/۳ نیز برسد.

گروه‌های خطر و عوامل خطرساز برای بیماری شدید

تقریبا یک‌چهارم تا نیمی از بیماران مبتلا به عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ که بستری شدند یا فوت کردند، هیچ بیماری طبی همزمان گزارش‌شده‌ای نداشتند. شرایط زمینه‌ای که با بروز عوارض ناشی از آنفلوانزای فصلی مرتبط هستند، عوامل خطرساز برای بروز عوارض در عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ نیز محسوب می‌شوند (جدول ۱). زنان باردار (خصوصا آنهایی که در سه‌ماهه دوم یا سوم بارداری هستند)، زنانی که کمتر از دو هفته از زایمان آن‌ها گذشته است و بیماران دچار سرکوب ایمنی یا اختلالات نورولوژیک نیز در میان افرادی که دچار عفونت شدید با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ شده‌اند، بیشتر به چشم می‌خورند. اگرچه زنان باردار تنها ۲-۱ از جمعیت را تشکیل می‌دهند، این گروه در میان بیماران دچار عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ تا ۱۰-۷ از بیماران بستری در بیمارستان، ۹-۶ از بیماران بستری در ICU و ۱۰-۶ از بیمارانی را که فوت کرده‌اند، به خود اختصاص داده‌اند. به نظر می‌رسد خطر مرگ در میان زنان دچار عفونت طی سه‌ماهه سوم بارداری، خصوصا آنهایی که دچار عفونت همزمان با ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) هستند، افزایش قابل توجهی نشان می‌دهد.

در میان بیمارانی که موارد شدید یا کشنده عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ را تشکیل می‌دهند، میزان موارد گزارش‌شده از چاقی شدید (شاخص توده بدن [وزن برحسب کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد برحسب متر] بزرگ‌تر یا مساوی ۳۵) یا چاقی مرضی (شاخص توده بدنی بیشتر از ۴۰) ۱۵-۵ برابر بیشتر از میزان این موارد در جمعیت عادی بوده است. احتمال دارد علاوه بر خطرات مرتبط با چاقی از قبیل بیماری قلبی- عروقی و دیابت، اثرات زیانبار ایمنی‌شناختی احتمالی و مشکلات درمانی مرتبط با چاقی نیز در این مساله سهیم باشند.

در برخی از گروه‌های محروم خاص، نظیر جمعیت‌های بومیان آمریکای شمالی و استرالیا- اقیانوسیه، میزان‌های عفونت شدید با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ به میزان ۷-۵ برابر افزایش نشان می‌دهد. عواملی که ممکن است در این گرایش نقش داشته باشند شامل ازدحام، افزایش شیوع اختلالات طبی زمینه‌ای، مصرف الکل و استعمال دخانیات؛ تاخیر در جستجوی مراقبت‌های سلامت یا دسترسی به آن؛ و احتمالا عوامل ژنتیکی ناشناخته هستند. در یک مطالعه در کانادا، بومی بودن، وجود مشکلات طبی همزمان و تاخیر در دریافت درمان ضد ویروسی، به شکلی مستقل با بیماری شدید مرتبط بودند.

بیماری‌‌زایی

همانندسازی ویروس

مطالعات صورت‌گرفته روی اتصال به گیرنده هماگلوتینین نشان می‌دهد که ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ به خوبی با میزبان‌های پستاندار سازگاری پیدا کرده است و به هر دو نوع گیرنده‌های سلولی مرتبط با ?۲,۶ (همانند ویروس‌های آنفلوانزای فصلی) و گیرنده‌های سلولی مرتبط با ?۲,۳ که در ملتحمه، راه‌های هوایی دیستال و پنوموسیت‌های آلوئولی یافت می‌شوند، متصل می‌شود. ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ در مقایسه با ویروس آنفلوانزای فصلی، افزایش تکثیر در اپی‌تلیوم برونشی انسان در دمای ۳۳ درجه سانتی‌گراد در محیط خارج از بدن را نشان می‌دهد، و همچنین افزایش تکثیر و تغییرات بیماری‌زا در ریه‌های نخستیان غیر از انسان و افزایش تکثیر در بافت‌های ریوی انسانی در خارج از بدن از مشخصات آن است. شاید این مشاهدات بتواند توانایی ویروس در بروز پنومونیت ویروسی شدید در انسان‌ها را توجیه کند.

در بیماری بدون عارضه، بار RNA ویروس در نازوفارنکس در روز شروع علایم به حداکثر می‌رسد و پس از آن به تدریج افت می‌کند. با این حال ممکن است تکثیر این ویروس طولانی‌مدت‌تر از آنفلوانزای فصلی باشد. در روز هشتم بیماری بدون عارضه در بزرگسالان و نوجوانان، از بررسی سواب‌های تهیه‌شده از نازوفارنکس، RNA ویروسی در ۷۴ از بیماران و ویروس عفونت‌زا در ۱۳ از بیماران یافت شده‌اند. ویروس عفونت‌زا تا ۶ روز بعد از برطرف شدن تب از کودکان مبتلا به دست آمده است. بار ویروسی نازوفارنکس در بیماران دچار پنومونی شدید افزایش یافته است و در بیماران به شدت بدحال به آهستگی افت می‌کند. در بیمارانی که انتوبه شده‌اند، RNA ویروسی در مجاری تنفسی تحتانی در مقایسه با مجاری تنفسی فوقانی به میزان بیشتر و برای مدت طولانی‌تری یافت شده است. RNA ویروسی در ترشحات مجاری تنفسی تحتانی تا ۲۸ روز بعد از شروع پنومونی شدید و در بیماران دچار نقص ایمنی برای مدتی طولانی‌تر قابل کشف است. RNA ویروسی و (به طور کمتر شایع) ویروس عفونت‌زا در مدفوع بیماران یافت شده و RNA ویروسی به طور کمتر شایع در خون یا ادرار بیماران کشف شده است؛ هرچند یک مطالعه کوچک شایع بودن کشف RNA ویروسی در خون را صرف‌نظر از شدت بیماری گزارش کرده است.

پاسخ‌های ایمنی

الگو‌های پاسخ‌ ایمنی ذاتی و تطابقی در بیماران دچار عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ به شکل کاملی شناسایی نشده‌اند. ویروس‌های فصلی و ویروس H1N1 مسوول پاندمی سال ۲۰۰۹ در محیط آزمایشگاه در سلول‌های انسان پاسخ‌های مشابهی مربوط به میانجی‌های پیش‌برنده التهاب ایجاد می‌کنند ولی باعث پاسخ‌های ضد ویروسی ذاتی موثری در ماکروفاژ‌ها و سلول‌های دندریتیک انسان نمی‌شوند. افزایش سطوح پلاسماییTL15، TL19P750، TL8 و خصوصا TL6 شاید شاخصی از بیماری بحرانی باشند. سطوح سیستمیک بالای اینترفرون ‌گاما و میانجی‌های درگیر در بروز پاسخ‌ سلول‌های T-helper نوع ۱ و نوع ۱۷ در بیماران بستری گزارش شده است. بیمارانی که فوت کردند یا دچار سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) شدند در مقایسه با بیمارانی که بیماری با شدت کمتر داشتند، افزایش سطوح پلاسمایی TL6، TL10 و TL15 را در خلال سیر بیماری و افزایش عامل محرک دودمانی گرانولوسیتی(TL8 ،TL1- ? ،(GCSF، پروتئین ۱۰ قابل القا توسط اینترفرون و عامل نکروز توموری (TNF) آلفا را در مراحل انتهایی بیماری نشان می‌دادند. سطوح آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده و مهار هماگلوتیناسیون سرمی در افراد دارای ایمنی طبیعی بلافاصله بعد از عفونت افزایش می‌یابد ولی عفونت‌های مجدد علامت‌دار هم‌ در این افراد گزارش شده است.

جنبه‌های آسیب‌شناختی

در موارد کشنده عفونت ویروس H1N1، ثابت‌ترین یافته‌های بافتی و آسیب‌شناختی عبارتند از درجات متغیری از آسیب آلوئولی منتشر همراه با غشاهای هیالن، ادم دیواره‌ای، تراکئیت و برونشیولیت نکروزان (شکل ۱). دیگر تغییرات زودهنگام شامل احتقان عروق ریوی و در برخی موارد خونریزی آلوئولی هستند. ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ علاوه بر آلوده‌سازی غدد مخاطی و اپی‌تلیوم تراکئوبرونشیال و مجاری تنفسی فوقانی، سلول‌های پوشاننده آلوئولی (پنوموسیت‌های نوع I و II) را نیز هدف قرار می‌دهد (شکل ۲). آنتی‌ژن‌های ویروسی حدودا در دوسوم از بیمارانی که طی ۱۰ روز بعد از شروع بیماری فوت کرده‌اند، به سادگی قابل کشف بوده‌اند و احتمال دارد برای مدت بیش از ۱۰ روز ‌هم قابل ردیابی باشند. سایر یافته‌های اتوپسی شامل هموفاگوسیتوز، خونریزی و ترومبوآمبولی ریوی و میوکاردیت هستند. برونکوپنومونی همراه با شواهدی از عفونت همزمان باکتریایی در ۳۸-۲۶ از موارد کشنده یافت شده است.

جنبه‌های بالینی

دوره نهفتگی

به نظر می‌رسد دوره نهفتگی بیماری تقریبا ۳-۵/۱ روز باشد که شبیه دوره نهفتگی آنفلوانزای فصلی است. در عده اندکی از بیماران احتمال دارد این دوره تا ۷ روز طول بکشد.

تظاهرات بالینی

عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ طیف وسیعی از علایم بالینی را سبب می‌شود که از بیماری غیر تب‌دار راه‌های تنفسی فوقانی تا پنومونی ویروسی برق‌آسا متغیر هستند. بیماری خفیف بدون تب در ۳۲-۸ از افراد دچار عفونت گزارش شده است. اغلب بیمارانی که جهت درمان مراجعه می‌کنند بیماری شبه آنفلوانزای تیپیک همراه با تب و سرفه دارند که گاه با گلودرد و آب‌ریزش از بینی توام می‌شود (جدول ۲). علایم سیستمیک شایع هستند. علایم گوارشی شامل تهوع، استفراغ و اسهال، خصوصا در بزرگسالان با شیوع بیشتری نسبت به آنفلوانزای فصلی مشاهده می‌شوند. دیس‌پنه، تاکی‌پنه در اطفال، درد قفسه‌سینه، هموپتیزی یا خلط چرکی، تب طولانی یا راجعه، تغییر وضعیت ذهنی، تظاهرات دهیدراسیون و ظهور مجدد علایم مربوط به مجاری تنفسی تحتانی بعد از بهبود، نشانه‌هایی از پیشرفت به سمت بیماری شدید‌تر یا وقوع عوارض هستند.

سندرم بالینی اصلی که منجر به بستری و مراقبت ویژه می‌شود پنومونیت ویروسی منتشر همراه با هیپوکسمی شدید، ARDS و گاهی شوک و نارسایی کلیه است. این سندرم مسوول تقریبا
۷۲-۴۹ از موارد بستری در ICU متعاقب عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ است. پیشرفت سریع که نوعا از روز ۴ تا ۵ بعد از شروع بیماری آغاز می‌شود، شایع است و انتوباسیون غالبا طی ۲۴ ساعت بعد از پذیرش لازم خواهد بود. الگوریتم‌های دال بر پیش‌آگهی فعلی موجود برای پنومونی غیر بیمارستانی نظیر ۶۵-CURB (سنجه‌ای متشکل از منگی، BUN، سرعت تنفس، فشار خون و سن ۶۵ سال یا بالاتر) ممکن است به کار نیایند. یافته‌های رادیوگرافی به طور شایع عبارتند از ارتشاح آلوئولی و بینابینی مختلط منتشر؛ اگرچه توزیع لوبی و چندلوبی خصوصا در بیماران دچار عفونت همزمان باکتریایی رخ می‌دهد. CT اسکن قفسه ‌سینه نواحی متعددی از کدورت‌های شبیه شیشه مات، برونکوگرام هوا و تراکم‌های آلوئولی را خصوصا در لوب‌های تحتانی نشان داده است. افیوژن‌های جنبی کوچک رخ می‌دهد ولی افزایش حجم افیوژن، حاکی از اضافه حجم مایع یا احتمالا آمپیم است. در برخی از بیماران به شدت بدحال دچار ARDS، ترومبوآمبولی ریوی رخ داده است.

دیگر سندرم‌های مهم عبارتند از تشدید حاد طولانی‌مدت بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) یا آسم (در حدود
۱۵-۱۴ از بیماران)، عفونت همزمان باکتریایی، و به مرحله عدم جبران رفتن مشکلات طبی جدی همزمان (جدول ۱). در میان بیماران بستری به علت عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹، سابقه‌ای از آسم در ۵۰-۲۴ از کودکان و بزرگسالان و COPD در ۳۶ از بزرگسالان گزارش شده است. پنومونی باکتریال که معمولا ناشی از استافیلوکوک طلایی (غالبا مقاوم به متی‌سیلین)، استرپتوکوک پنومونیه، استرپتوکوک پیوژن و گاه باکتری‌های دیگر است در ۲۴-۲۰ بیماران بستری در ICU مورد شک قرار گرفته یا تشخیص داده شده است و در ۳۸-۲۶ از افرادی که فوت کرده‌اند نیز یافت شده که غالبا با سیر بالینی کوتاهی همراه بوده است. در برخی از موارد مرگ ناشی از عفونت همزمان باکتریایی و ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ طی ۳-۲ روز رخ داده است. مواردی اسپورادیک از تظاهرات نورولوژیک (منگی، تشنج، بی‌هوشی، آنسفالوپاتی حاد یا متعاقب عفونت، کوادری‌پارزی و انسفالیت) و میوکاردیت، که در بین آن‌ها موارد برق‌آسا نیز به چشم می‌خورد، گزارش شده است.

یافته‌های آزمایشگاهی در هنگام مراجعه بیماران دچار بیماری شدید به طور تیپیک عبارتند از تعداد لکوسیت طبیعی یا پایین تا طبیعی همراه با لنفوسیتوپنی و افزایش سطوح سرمی آمینوترانسفرازها، لاکتات دهیدروژناز، کراتین کیناز و کراتینین. میوزیت و رابدومیولیز در موارد شدید رخ داده است. افزایش سطوح کراتین ‌کیناز، کراتینین و احتمالا لاکتات دهیدروژناز و نیز وجود ترومبوسیتوپنی و اسیدوز متابولیک (جدول ۳ در ضمیمه تکمیلی) با پیش‌آگهی ضعیف همراه بوده است.

جمعیت‌های خاص

کودکان کم‌سن مبتلا به عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ ممکن است به بی‌قراری قابل توجه، بی‌حالی شدید، دریافت خوراکی ناچیز، دهیدراسیون منجر به شوک و تشنج دچار شوند. دیگر عوارض شامل عفونت‌های باکتریایی مهاجم همزمان، انسفالوپاتی یا انسفالیت (گاهی ‌نکروزان) و کتواسیدوز دیابتی هستند. ممکن است برونشیولیت در شیرخواران و کروپ در کودکان کم‌سن نیاز به بستری داشته باشند ولی لزوما نیاز به مراقبت ICU نخواهند داشت. انتقال مشکوک ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ از طریق جفت گزارش شده است و امکان انتقال تنفسی از یک مادر علامت‌دار به نوزاد نیز طی دوره بعد از زایمان وجود دارد. شیرخواران تازه به دنیا آمده نیز ممکن است دچار آپنه، تاکی‌پنه، سیانوز و بی‌حالی شوند. خطر بیماری شدید، سقط خود‌به‌خود، زایمان قبل از موعد و دیسترس جنینی در زنان باردار افزایش نشان می‌دهد.

تظاهرات آتیپیک یا بدون تب در زنان باردار، بیماران دچار سرکوب ایمنی، افرادی که تحت همودیالیز قرار می‌گیرند، و دیگر گروه‌های پرخطر رخ داده است (جدول ۱). بیماران دچار سرکوب شدید ایمنی، در معرض خطر افزایش‌یافته پنومونی و همانندسازی طولانی‌مدت ویروسی قرار دارند.

تشخیص

عوامل بالینی

شک بالینی و دقت تشخیص بسته به این که مورد بیماری به صورت تک‌گیر رخ داده باشد یا طی یک شیوع ناگهانی شناخته‌شده- که در آن هنگام تظاهر تیپیک یک بیماری شبه آنفلوانزا احتمالا بیانگر عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ خواهد بود- بسیار متغیر است. به هر حال، طیف بالینی وسیع عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ و نماهای مربوط به آن‌ که با تظاهرات عفونت‌های شایع همپوشانی دارد، گاه باعث تشخیص نادرست در مورد عفونت‌های بالقوه قابل درمان دیگر (مثل لژیونلوز، مننگوکوکسمی، لپتوسپیروز، تب ‌دانگ و مالاریا) می‌شود. عفونت همزمان با ویروس عامل دانگ یا ویروس‌های تنفسی خاص (ویروس پاراآنفلوانزا و ویروس سن‌سی‌شیال تنفسی) و کشف استرپتوکوک پنومونیه در برخی از بیماران دچار عفونت شدید با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ گزارش شده است. عفونت همزمان با سایر ویروس‌های تنفسی از جمله ویروس آنفلوانزای فصلی نیز گزارش گردیده است.

عوامل ویروس‌شناختی

کشف RNA ویروسی با سنجش توسط واکنش زنجیره‌ای پلیمراز- ترانس‌کریپتاز معکوس (RT- PCR) متعارف یا همزمان (real-time) بهترین روش برای تشخیص اولیه عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ به شمار می‌رود. سواب‌ها یا نمونه‌های آسپیره‌شده از نازوفارنکس که به فاصله کمی بعد از شروع علایم تهیه شده باشند، نمونه‌های مناسبی هستند ولی در بیماران دچار درگیری مجاری تنفسی تحتانی، میزان حصول نتیجه نمونه‌های آسپیره‌شده توسط برونکوسکوپ یا از داخل نای بازده بیشتر است. یک مطالعه نشان داد در بین بیمارانی که RNA ویروسH1N1 در نمونه‌های حاصل از برونکوسکوپی آن‌ها قابل کشف بود، نمونه‌های حاصل از مجاری تنفسی فوقانی در ۱۹ موارد منفی بوده است. نمونه‌های منفی مجاری تنفسی تحتانی در ۱۰ یا تعداد بیشتری از بیماران دچار عفونت شدید با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ مشاهده شده است. لذا نتایج منفی در نمونه‌های منفرد تنفسی نمی‌تواند عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ را رد کند و جمع‌آوری مکرر نمونه‌های متعدد تنفسی در موارد شک ‌بالینی زیاد توصیه می‌شود.

آزمون‌های آنتی‌ژنی فوری آنفلوانزا که به شکل تجاری موجود هستند، برای شناسایی ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ در نمونه‌های تنفسی حساسیت بالینی ناچیزی دارند (۷۰-۱۱) و نمی‌توانند زیرگروه‌های مختلف آنفلوانزای A را از هم افتراق دهند. بنابراین نتایج منفی این آزمون‌ها نباید جهت تصمیم‌گیری درباره درمان یا کنترل عفونت مورد استفاده واقع شوند. آزمون‌های ایمونوفلورسانس مستقیم یا غیر مستقیم کمتر از RT-PCR حساسیت دارند.

ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ در انواع مختلفی از سلول‌ها تکثیر می‌شود ولی جداسازی آن معمولا به چندین روز زمان نیاز دارد. آزمایش‌های سرمی (میکرونوترالیزاسیون و مهار هماگلوتیناسیون) که افزایش سطوح آنتی‌بادی در جفت‌ نمونه‌های سرمی را شناسایی می‌کنند، امکان تشخیص گذشته‌نگر را فراهم می‌سازند؛ یک تیتر بالای منفرد در نمونه‌های سرمی حاصل از بیماران در دوره نقاهت می‌تواند نشانه‌ای از عفونت اخیر باشد ولی آزمایش روی یک نمونه منفرد برای کشف عفونت اخیر به صورت روتین توصیه نمی‌شود.

درمان بالینی

درمان ضد ویروسی

ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ که در حال حاضر چرخه آن مشاهده می‌شود به دو داروی مهارکننده نورآمینیداز موسوم به اسلتامیویر (Tamiflu) و زانامیویر (Relenza) حساس است ولی تقریبا همواره نسبت به آمانتادین و ریمانتادین مقاومت نشان می‌دهد. درمان با یک مهارکننده نورآمینیداز خصوصا برای بیماران دارای عوامل خطرساز زمینه‌ای نظیر بارداری و افرادی که بیماری بالینی شدید یا پیشرونده دارند، اهمیت بسیار دارد (جدول ۳). دوزهای استاندارد اسلتامیویر یا زانامیویر استنشاقی را می‌توان برای درمان بیماری خفیف مورد استفاده قرار داد؛ مگر در شرایطی که مقاومت ویروسی به اسلتامیویر مورد شک یا اثبات شده باشد (مثلا به دلیل شکست پروفیلاکسی دارویی) که در این موارد زانامیویر ارجحیت دارد.

درمان زودهنگام با اسلتامیویر در بیماران دچار عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ می‌تواند باعث کاهش طول مدت بستری و کاهش خطر پیشرفت به سمت بیماری شدید نیازمند بستری در ICU یا منتهی به مرگ شود. در یک مطالعه که روی ۴۵ بیمار دچار عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ و مبتلا به سرطان یا تحت پیوند سلول ریشه‌ای خون‌ساز انجام شد، ۱۸ این بیماران دچار پنومونی و ۳۷ آن‌ها بستری شدند؛ همه این بیماران اسلتامیویر دریافت کردند و هیچ موردی از مرگ گزارش نشد. بیماران مبتلا به عفونت HIV که در حال دریافت درمان ضد رتروویروسی شدیدا فعال بودند و تحت درمان با اسلتامیویر قرار گرفته بودند سیر بالینی مشابه با افراد دارای ایمنی طبیعی داشتند. مواردی از مرگ علی‌رغم درمان زودهنگام رخ داده است ولی تجویز اسلتامیویر حتی بعد از گذشت یک فاصله بیش از ۴۸ ساعته از شروع بیماری، با کاهش میزان مرگ در میان بیماران بستری دچار عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹، آنفلوانزای فصلی یا ویروس H5‌N1 همراه بوده است. تصمیم‌گیری در مورد درمان ضد ویروسی نباید جهت تایید آزمایشگاهی به تعویق افتد و بیمارانی که با بیماری پیشرونده به مدت بیش از ۴۸ ساعت پس از شروع بیماری مراجعه می‌کنند، باید در اسرع وقت به طور تجربی با اسلتامیویر تحت درمان قرار گیرند. بیماران دچار بیماری شدید یا پیشرونده که نتایج آزمون اولیه آن‌ها برای ویروس H1N1 منفی بوده است باید تا زمانی که تشخیص دیگری مطرح نشده است، همچنان درمان ضد ویروسی را دریافت کنند. در بیماری بدون عارضه، مصرف زودهنگام اسلتامیویر معمولا با پاکسازی فوری عفونت‌های ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ از مجاری تنفسی فوقانی همراه بوده است. با این حال، ویروس عفونت‌زا به طور شایع بعد از رفع تب و گاه حتی بعد از تکمیل درمان نیز یافت شده است و RNA ویروسی (با اهمیت بالینی نامعلوم) می‌تواند تا ۱۲ روز بعد از شروع بیماری قابل کشف باشد. در یک مطالعه، عوامل خطرساز مستقل برای کشف طولانی‌مدت RNA ویروسی شامل سن کمتر از ۱۴ سال، جنس مذکر و فاصله بیش از ۴۸ ساعت بین شروع بیماری و آغاز درمان با اسلتامیویر بوده است.

در بیماران به شدت بدحال ممکن است RNA ویروسی به مدت چندین هفته بعد از شروع درمان با اسلتامیویر در نمونه‌های آسپیره‌شده از داخل نای قابل کشف باشد. در بیماران دچار پنومونی یا شواهد پیشرفت سیر بالینی بیماری، افزایش دوز دارو (مثلا ۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز در بزرگسالان) و خصوصا افزایش طول مدت درمان (مثلا درمان کلی ۱۰ روزه) با اجتناب از بروز وقفه در درمان معقول به نظر می‌رسد. دوزهای تا ۴۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز با موفقیت در بزرگسالان سالم تجویز شده است و مطالعات شاهد‌دار در مورد رژیم‌های درمانی با دوز بالاتر در حال انجام هستند. دوزهای بالاتر بر حسب وزن در شیر‌خواران و کودکان کم‌سن نیز مورد نیاز خواهد بود تا مواجهه این گروه‌ها با دارو شبیه بزرگسالان شود. به نظر می‌رسد فراهمی زیستی اسلتامیویر در بیماران به شدت بدحالی که دارو را از طریق لوله نازوگاستریک دریافت می‌کنند شبیه افراد دچار بیماری بدون عارضه باشد. قابلیت تحمل و کارآمدی زانامیویر استنشاقی در بیماران دچار آنفلوانزای شدید به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. به هر حال شکست درمان با زانامیویر استنشاقی در پاکسازی ویروس از بیماران دچار پنومونی گزارش شده است. برخی از بیماران شدیدا بدحال که تحت درمان با زانامیویر استنشاقی قرار گرفته‌اند، دچار دیسترس تنفسی شده‌اند و تجویز نبولایزشده محلول‌های تهیه‌شده از پودر زانامیویر با حامل لاکتوزی آن با اختلال عملکرد تهویه‌ای کشنده همراه بوده است.

مقاومت به اسلتامیویر

جهشHis275Tyr در نورآمینیداز ویروسی باعث سطح بالایی از مقاومت به اسلتامیویر ولی نه زانامیویر می‌شود. اغلب ویروس‌های H1N1 سال ۲۰۰۹ که به اسلتامیویر مقاوم هستند، نمونه‌های جداشده اسپورادیک از بیماران درمان‌شده و خصوصا افراد دارای سرکوب ایمنی که تحت درمان طولانی‌مدت با اسلتامیویر قرار گرفته‌اند یا افرادی هستند که در آن‌ها پروفیلاکسی دارویی بعد از مواجهه با اسلتامیویر موفقیت‌آمیز نبوده است. با این حال، موارد مقاوم به اسلتامیویر در بیماران بدون مواجهه مشخص با اسلتامیویر و دسته‌های محدودی از موارد انتقال فرد‌به‌فرد در افراد سالم از دیگر جهات و افراد دچار سرکوب ایمنی یافت شده است. اگرچه در اغلب موارد، انواع مقاوم به اسلتامیویر باعث بیماری خفیف خودمحدود شده‌اند، این گونه‌ها با پنومونی در کودکان و بیماری شدید و گاه کشنده در افراد دچار سرکوب ایمنی همراه بوده‌اند.

مهارکننده‌های نورآمینیداز داخل وریدی

تجویز داخل وریدی زانامیویر یا پرامیویر باعث رساندن سریع دارو در غلظت‌های بالا می‌شود. کارآمدی پرامیویر داخل وریدی در یک مطالعه مربوط به بزرگسالان بستری به دلیل آنفلوانزای فصلی، ظاهرا شبیه به اسلتامیویر بوده است؛ ولی در مورد ویروس‌های مقاوم به اسلتامیویر حامل جهش His275Tyr، فعالیت پرامیویر حداقل ۸۰ برابر کمتر از فعالیت آن در مورد ویروس‌های حساس به اسلتامیویر است. زانامیویر داخل وریدی (در صورت موجود بودن) گزینه ترجیحی برای بیماران بستری دچار عفونت با ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ با مقاومت اثبات شده یا مشکوک به اسلتامیویر است. هر دوی این داروها به طریقی سهل‌الوصول برای درمان بیماران شدیدا بدحال موجود هستند و پرامیویر اخیرا برای استفاده اضطراری در بیماران بستری در ایالات متحده تایید شده و جهت استفاده در ژاپن نیز تاییدیه اخذ کرده است.

اصول کلی درمان بالینی و پیشگیری در قالب راهکارهای WHO و مختص هر کشور به طور خلاصه ذکر شده و در ضمیمه تکمیلی مقاله در وب‌سایت www.npjm.org مروری بر این موارد ارایه شده است.

مسیرهای آینده

مقادیر قابل توجهی از اطلاعات مربوط به سیر طبیعی و درمان بالینی عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹ در دوره زمانی بسیار کوتاهی حاصل شده است ولی هنوز خلاهای قابل توجهی وجود دارد. تکامل نامشخص این ویروس در بین انسان‌ها و احتمالا سایر گونه‌ها، بر لزوم تداوم نظارت ویروس‌شناختی از جهت وقوع تغییرات آنتی‌ژنی، بازآرایی ویروس، مقاومت به داروهای ضد ویروسی و تغییر شدت بیماری‌زایی تاکید می‌کند. بهبود ظرفیت جهانی برای کشف ویروس‌های آنفلوانزا توسط بررسی مولکولی نظیر آزمایش RT-PCR و نیز به کمک جداسازی ویروس مورد نیاز است. یک آزمون تشخیصی آنفلوانزای بسیار دقیق، سریع، ارزان ‌و ساده که به سهولت در سرتاسر دنیا قابل استفاده باشد هنوز ابداع نشده است. مشخصات و بار بیماری در شرایط کمبود منابع، خصوصا در مورد جمعیت‌های محروم مانند حاشیه‌نشین‌ها، پناهندگان و بومیان، به طور کامل درک نشده است. فقر، بی‌خانمانی، بی‌سوادی، مهاجرت اخیر و محدودیت‌های مربوط به زبان و عوامل فرهنگی می‌توانند مانعی بر سر راه دست‌یابی به مراقبت‌ها و احتمال بروز پیامدهای خطرناک‌تر آنفلوانزا باشند. بنابراین، تلاش‌ها در حیطه سلامت عمومی در جهت کاهش عوامل خطرساز و شناسایی جمعیت‌های در معرض خطر با هدف تامین ایمن‌سازی و مراقبت‌های زودهنگام شامل داروهای ضدویروسی، باید با تمرکز روی جامعه و نیز عوامل بالینی انجام شوند. هر دو تجربه مربوط به پاندمی‌های قبلی و تلاش‌های الگوسازی اخیر حاکی از آن است که تورش سنی مشاهده‌شده در شیوع‌های ناگهانی عفونت ویروس H1N1 سال ۲۰۰۹، ممکن است طی ماه‌های آتی به سمت افراد مسن‌تر تغییر جهت پیدا کند که این مساله معناهای خاصی در زمینه تخصیص منابع سلامت عمومی خواهد داشت.

خلاهای عمده‌ای در دانش‌ ما در زمینه انتقال ویروس، آسیب‌زایی بیماری، عوامل ژنتیک یا مربوط به میزبان مرتبط با حساسیت یا شدت بیماری و درمان بهینه بیماری شدید وجود دارد. ابداع رژیم‌های ضد ویروسی جدید با بهبود اثربخشی، ترکیب‌های توام با درمان‌های کمکی هدفمند (یعنی تعدیل‌کننده‌های دستگاه ایمنی و آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده یا ایمنی‌درمانی) و بهبود درمان ARDS مرتبط با آنفلوانزا و نیز درمان، پیشگیری و شناسایی بهتر عفونت‌های باکتریال مهاجم همزمان، از اولویت‌ها هستند. یافته‌های موجود بر اهمیت استفاده زودهنگام از داروهای ضد ویروسی و آنتی‌بیوتیک‌ها جهت درمان موارد جدی، و ارزش بالقوه واکسن‌های پنوموکوکی و مختص آنفلوانزا جهت جلوگیری از بیماری تاکید می‌کنند. هر دو خلأ موجود در دانش و تجربه ما تا به امروز، لزوم همکاری بین‌المللی بهتر در زمینه تحقیقات بالینی، خصوصا در مورد بیماری‌های دارای توانایی ایجاد پاندمی را بیش از پیش به ما یاد‌آوری می‌کنند؛ زیرا در این بیماری‌ها، کشف سریع، جستجو و مشخص‌سازی سندرم‌های بالینی، پیش‌نیازهای تخفیف عواقب مرتبط با سلامت عمومی هستند.

منبع:

Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. New England Journal of Medicine May 6, 2010; 362: 1708-19

——-
منبع: هفته نامه نوین پزشکی